Ученые предложили механизм защиты сердечно-сосудистой системы при диабете 2-го типа

Сахарный диабет 2-го типа сопровождается не только повышением уровня глюкозы, но и нарушениями углеводного и жирового обмена. Длительная гипергликемия и гиперлипидемия повреждают сосуды и сердечную мышцу и повышают риск сердечно-сосудистых осложнений. Одно из ключевых звеньев этих изменений — дисфункция митохондрий, клеточных структур, которые обеспечивают энергией сокращение миокарда. Поврежденные митохондрии хуже производят энергию и могут образовывать избыток активных форм кислорода. Возникающий окислительный стресс повреждает липиды, белки и другие компоненты клетки.

Авторы экспериментально показали на животных моделях, что воздействие на белок VDAC1 во внешней мембране митохондрий может ослаблять клеточные нарушения, связанные с диабетом.

Белок VDAC1 образует один из основных каналов внешней мембраны митохондрий. Через него между митохондриями и цитоплазмой перемещаются метаболиты и сигнальные молекулы. При ряде патологических состояний количество VDAC1 увеличивается, а отдельные молекулы белка могут объединяться в патологические комплексы — олигомеры. Ученые предположили, что предотвращение такой олигомеризации поможет уменьшить митохондриальную дисфункцию и окислительный стресс при диабете.

Для проверки этой гипотезы ученые применили экспериментальное соединение VBIT-4, которое способно снижать олигомеризацию VDAC1.

В эксперименте диабетическим животным вводили соединение VBIT-4 в дозе 10 мг/кг один раз в 48 часов в течение 21 дня. На фоне терапии у них снижался уровень глюкозы в крови, а частота сердечных сокращений и интервал QT — показатель электрической активности сердца — приближались к нормальным значениям. При этом в митохондриях значительно снижалась интенсивность перекисного окисления липидов — один из показателей окислительного стресса.

С помощью молекулярного моделирования (молекулярного докинга) и компьютерной динамики ученые проанализировали взаимодействие препарата VBIT-4 с белком VDAC1. Расчеты показали, что соединение связывается с N-концевым участком белка, имеющим форму α-спирали, и может стабилизировать его внутри поры канала. По предположению авторов исследования, это препятствует образованию патологических олигомеров и связанных с ними активных форм кислорода.

Авторы отмечают, что описанный молекулярный механизм пока остается расчетной моделью и требует дополнительной экспериментальной проверки.

«Результаты показывают, что VDAC1 может быть перспективным объектом для изучения способов защиты сердечно-сосудистой системы при диабете. Однако сегодня речь идет о доклиническом исследовании. Перед клиническим применением необходимо подтвердить результаты на человеческих клетках и тканях, изучить специфичность и безопасность соединения, подобрать терапевтический диапазон доз и оценить его действие при длительном применении», — отметила ведущий научный сотрудник Института теоретической и экспериментальной биофизики РАН, кандидат биологических наук Наталья Белослудцева.

Работа выполнена в рамках гранта Российского научного фонда.